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Inicial >> Artigo >> 784 Uso de Tromboliticos No Acidente Vascular Encefalico Isquemico
26/10/2011 10:00
1. Introdução
Nos últimos quatro anos, houve uma verdadeira revolução no tratamento do acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico. Até então, por melhor que o tratamento médico fosse, este era restrito basicamente à prevenção de complicações, não havendo nenhuma terapia capaz de melhorar diretamente o prognóstico neurológico. A aprovação do ativador tissular recombinante do plasminogênio (rt-PA) em 1996, pelo Food and Drug Administration (FDA), marcou o início de uma nova era no tratamento desta patologia, que é uma das maiores causas de morbimortalidade no mundo.
Os primeiros estudos com trombolíticos ocorreram há vários anos, ainda na era pré-tomografia computadorizada (TC); porém foram logo abandonados devido ao excessivo aumento na mortalidade. A tecnologia de imagem disponível na época não permitia a exclusão de pacientes com tumores intracranianos, hemorragias intracerebrais ou outros diagnósticos. Além disso, em alguns estudos o tratamento era iniciado horas, ou até mesmo dias após o evento.
Com o sucesso da terapia trombolítica no infarto agudo do miocárdio, novos conhecimentos acerca da fisiopatologia da isquemia cerebral e o desenvolvimento de novos métodos de imagem, como a TC, houve o ressurgimento do interesse nestas drogas no tratamento do AVE isquêmico. Desde então, estudos têm sido conduzidos em todo o mundo para avaliar as melhores drogas, vias de administração, doses e, principalmente, o tempo disponível entre o aparecimento do quadro clínico e o início do tratamento.
2. Terapia trombolítica
As principais drogas utilizadas no estudos para trombólise em AVE foram a estreptoquinase e o rt-PA.
Em relação à estreptoquinase, três grandes estudos multicêntricos (MAST-I, MAST-E, AST) não conseguiram demonstrar nenhum benefício desta droga no tratamento do AVE isquêmico, e foram suspensos antes do tempo previsto devido a taxas de mortalidade inaceitáveis. Todos esses estudos utilizaram doses de trombolíticos, habitualmente utilizadas em IAM e até 6 horas após o início do quadro.
Baseado nos resultados desses estudos, concluiu-se que a estreptoquinase não deveria ser utilizada no tratamento de AVE isquêmico.
O uso de rt-PA no AVE foi avaliado em dois grandes estudos: ECASS (The European Cooperative Acute Stroke Study) e o NINDS (Neurological Disorders and Stroke study).
O ECASS foi um estudo multicêntico, duplo cego, randomizado, envolvendo 620 pacientes com AVE isquêmico. Os pacientes foram distribuídos de maneira a receber rt-PA na dose de 1,1 mg/Kg ou placebo até 6 horas do início do quadro (tempo médio de 4,3 horas). Não se observou diferença de mortalidade em trinta dias nos dois grupos, porém houve melhora significativa no grupo tratado, em relação a critérios de morbidade, tais como o tempo de hospitalização, escala de Rankin (uma escala de 5 pontos que avalia a evolução funcional após o AVE) e o índice de Barthel ( índice de 100 pontos relacionados às atividades de vida diária). Entretanto, como foram observadas violações de protocolo do ECASS, principalmente relacionadas à interpretação de resultados de tomografia computadorizada, os investigadores desse estudo concluíram que não se poderia recomendar o uso de rt-PA até 6 horas do início do quadro.
O NINDS, conduzido nos Estados Unidos, foi um estudo duplo-cego, prospectivo, randomizado, envolvendo 624 pacientes com AVE isquêmico. Estes pacientes, após preencherem critérios de inclusão e exclusão, recebiam rt-PA em dose de 0,9mg/kg ou placebo até 3 horas do início do quadro.
Novamente, não houve diferença significativa entre os grupos em relação à mortalidade. Porém, foi observado uma melhora em vários parâmetros clínicos ao final de 90 dias (Barthel, Rankin, outros). O benefício demostrado com o rt-Pa independe se o AVE isquêmico ocorreu por doença oclusiva de grandes vasos, de pequenos vasos ou cardioembólica. Em relação a complicações, hemorragia cerebral sintomática ocorreu em maior número no grupo tratado (6,4 % vs. 0,6 %), porém sem aumento na mortalidade em 90 dias.
Dois outros grandes estudos (ECASS II e ATLANTIS) foram elaborados na tentativa de validar o uso de rt-PA além de 3 horas. O ECASS II foi um estudo duplo-cego com 800 pacientes randomicamente divididos para receber placebo ou rt-PA, com os critérios do NINDS, até 6 horas do início dos sintomas, enquanto o ATLANTIS estudou 547 pacientes para avaliar o uso de rt-PA entre 3 a 5 horas. Não foi observado nenhum benefício significativo nos pacientes tratados nos intervalos propostos dos dois estudos.
A análise final de todos estes estudos mostra que a terapia trombolítica é eficaz, porém somente quando utiliza-se o rt-PA respeita-se rigorosamente os critérios de inclusão e exclusão e inicia-se o tratamento até 3 horas do aparecimento do quadro.
3. Recomendações
As recomendações atuais em relação ao emprego do rt-PA a seguir, visam excluir os grupos onde as complicações excederam os benefícios obtidos e orientar o manuseio de algumas situações clínicas.
4. Critérios de inclusão
• rt-PA deve ser utilizado por via intravenosa na dose de 0,9mg/ kg (máximo 90 mg), sendo 10% em bolus, seguido por infusão contínua dos 90% restantes em 1 hora.
• rt-PA só deve ser utilizado em pessoas acima de 18 anos, com diagnóstico de AVE dado por um médico com experiência neste diagnóstico até 3 horas do aparecimento do quadro. Nos casos em que não se pode determinar ao certo o início do quadro (por exemplo: quando o paciente acorda com déficit neurológico), deve-se considerar o último momento em que o paciente foi visto sem déficit.
• Só deve-se começar o tratamento após uma tomografia computadorizada de crânio sem contraste, onde não se observa evidência de hemorragia ou de um grande infarto (efeito de massa, apagamento de sulcos).
5. Critérios de exclusão
Dados pregressos
a. AVC ou trauma crânio-encefálico nos últimos 3 meses.
b. História de hemorragia intracraniana.
c. Cirurgia ou outro trauma importante nos últimos 14 dias.
d. Sangramento gastrointestinal ou genitourinário nos últimos 21 dias.
e. Punção arterial de sítio não compressível nos últimos 7 dias.
f. Grávidas ou mulheres que estejam amamentando.
Apresentação clínica
a. Sintomas que estejam melhorando rapidamente.
b. História de crises convulsivas no início do quadro.
c. Sintomas sugestivos de hemorragia subarcnóide, mesmo com TC normal.
d. Pressão sistólica persistentemente >185 mmHg ou diastólica > 110 mmHg ou terapia agressiva para reduzir a pressão arterial sistêmica.
e. Apresentação clínica compatível com IAM.
f. Déficits neurológicos leves e isolados como ataxia, disartria, perda sensitiva ou paresia leve.
Tomografia computadorizada
a. Evidência de hemorragia.
b. Evidência de efeito de massa com desvio da linha média.
c. Evidência de hipodensidade ou apagamento de sulcos em mais de 1/3 do território da artéria cerebral média.
Laboratório
a. Glicemia <50 ou > 400 mg/dl.
b. Plaquetas < 100.000.
c. Uso atual de anticoagulantes orais ou TAP> 15 segundos (INR>1,7).
d. Uso de heparina nas últimas 48 horas ou PTT prolongado.
Complicações hemorrágicas
O sangramento é a complicação mais temida com o uso de trombolíticos e, portanto, estes somente devem ser utilizados em serviços com a estrutura necessária para lidar com este tipo de complicação. Nestes casos, observar:
a. Hemorragia deve ser sempre considerada a causa mais provável de piora neurológica em pacientes que receberam rt-PA. Deve-se realizar uma nova TC em caráter de emergência, em casos suspeitos.
b. Deve-se descontinuar imediatamente a infusão da droga, caso esta ainda esteja sendo administrada, e colhidos exames para hematócrito, hemoglobina, plaquetas, TAP, PTT e fibrinogênio.
c. Obter avaliação cirúrgica, caso necessário.
6. Cuidados gerais
a. Pessoas que estavam em uso de aspirina podem receber rt-PA, caso não apresentem outros critérios de exclusão; entretanto, após a infusão do rt-PA, não devem receber aspirina, heparina, warfarin, ticlopidina ou qualquer outro agente antiplaquetário ou antitrombótico nas primeiras 24 horas.
b. O manuseio cuidadoso da pressão arterial sistêmica é aconselhado durante a administração do rt-PA e nas primeiras 24 horas.
c. Não se deve obter acesso venoso profundo ou realizar punção arterial durante as primeiras 24 horas.
d. Colocação de cateter vesical deve ser evitada durante a infusão da droga e nos primeiros 30 minutos após o seu término.
e. Colocação de cateter nasogástrico deve ser evitada, se possível, durante as primeiras 24 horas.
7. Uso de tromobolíticos em crianças
Até o momento, não se recomenda o uso de trombolíticos em crianças para o tratamento de AVE isquêmico. Todos os estudos utilizaram somente pacientes acima de 18 anos de idade.
O risco pode ser particularmente alto em neonatos, já que nesta população as concentrações de plasminogênio são baixas, mecanismos de hemostasia e fribinólise não estão completamente desenvolvidos e a vascularização cerebral ainda é inativa.
Mesmo com o uso de trombolíticos para outras patologias em crianças (trombose arterial periférica, embolia pulmonar e outros), novos estudos de segurança e eficácia são necessários para a liberação do uso em AVE isquêmico.
8. Por que a maioria dos pacientes permanece inelegível para tratamento?
Um dos maiores problemas com o uso da terapia trombolítica é que somente um pequeno percentual dos pacientes preenchem todos os critérios para o início do tratamento. O estudo do NIH (NINDS) avaliou 17.324 pacientes com diagnóstico de AVE; porém, apenas 624 (3,6%), após examinados todos os critérios de exclusão, receberam tratamento. Em outro estudo conduzido por O' Connor, avaliou-se, prospectivamente, 214 pacientes que chegaram à emergência com diagnóstico de AVE, de maneira a determinar a proporção destes que poderiam receber trombolíticos pelo critério do NINDS e as principais razões de exclusão. Dos 214 pacientes, seis (2,8%) receberam tratamento adequado nas três primeiras horas do início do quadro. Um número considerável de pacientes (44%) não apresentava nenhum outro critério de exclusão, porém chegou ao hospital com mais de três horas do início dos sintomas.
O pequeno intervalo disponível para o tratamento com rt-PA faz com que a rápida identificação do quadro e o acesso aos serviços especializados seja essencial. Como a maior causa de exclusão é a chegada tardia dos pacientes ao hospital, deve-se investir em campanhas de educação para a população em geral, de modo a esclarecer sobre o quadro clínico e a importância de procurar auxílio médico o mais rápido possível.
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FONTE: Marco Antonio Lima
Artigo
Uso de trombolíticos no acidente vascular encefálico isquêmico
26/10/2011 10:00
Uso de trombolíticos no acidente vascular encefálico isquêmico
1. Introdução
Nos últimos quatro anos, houve uma verdadeira revolução no tratamento do acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico. Até então, por melhor que o tratamento médico fosse, este era restrito basicamente à prevenção de complicações, não havendo nenhuma terapia capaz de melhorar diretamente o prognóstico neurológico. A aprovação do ativador tissular recombinante do plasminogênio (rt-PA) em 1996, pelo Food and Drug Administration (FDA), marcou o início de uma nova era no tratamento desta patologia, que é uma das maiores causas de morbimortalidade no mundo.
Os primeiros estudos com trombolíticos ocorreram há vários anos, ainda na era pré-tomografia computadorizada (TC); porém foram logo abandonados devido ao excessivo aumento na mortalidade. A tecnologia de imagem disponível na época não permitia a exclusão de pacientes com tumores intracranianos, hemorragias intracerebrais ou outros diagnósticos. Além disso, em alguns estudos o tratamento era iniciado horas, ou até mesmo dias após o evento.
Com o sucesso da terapia trombolítica no infarto agudo do miocárdio, novos conhecimentos acerca da fisiopatologia da isquemia cerebral e o desenvolvimento de novos métodos de imagem, como a TC, houve o ressurgimento do interesse nestas drogas no tratamento do AVE isquêmico. Desde então, estudos têm sido conduzidos em todo o mundo para avaliar as melhores drogas, vias de administração, doses e, principalmente, o tempo disponível entre o aparecimento do quadro clínico e o início do tratamento.
2. Terapia trombolítica
As principais drogas utilizadas no estudos para trombólise em AVE foram a estreptoquinase e o rt-PA.
Em relação à estreptoquinase, três grandes estudos multicêntricos (MAST-I, MAST-E, AST) não conseguiram demonstrar nenhum benefício desta droga no tratamento do AVE isquêmico, e foram suspensos antes do tempo previsto devido a taxas de mortalidade inaceitáveis. Todos esses estudos utilizaram doses de trombolíticos, habitualmente utilizadas em IAM e até 6 horas após o início do quadro.
Baseado nos resultados desses estudos, concluiu-se que a estreptoquinase não deveria ser utilizada no tratamento de AVE isquêmico.
O uso de rt-PA no AVE foi avaliado em dois grandes estudos: ECASS (The European Cooperative Acute Stroke Study) e o NINDS (Neurological Disorders and Stroke study).
O ECASS foi um estudo multicêntico, duplo cego, randomizado, envolvendo 620 pacientes com AVE isquêmico. Os pacientes foram distribuídos de maneira a receber rt-PA na dose de 1,1 mg/Kg ou placebo até 6 horas do início do quadro (tempo médio de 4,3 horas). Não se observou diferença de mortalidade em trinta dias nos dois grupos, porém houve melhora significativa no grupo tratado, em relação a critérios de morbidade, tais como o tempo de hospitalização, escala de Rankin (uma escala de 5 pontos que avalia a evolução funcional após o AVE) e o índice de Barthel ( índice de 100 pontos relacionados às atividades de vida diária). Entretanto, como foram observadas violações de protocolo do ECASS, principalmente relacionadas à interpretação de resultados de tomografia computadorizada, os investigadores desse estudo concluíram que não se poderia recomendar o uso de rt-PA até 6 horas do início do quadro.
O NINDS, conduzido nos Estados Unidos, foi um estudo duplo-cego, prospectivo, randomizado, envolvendo 624 pacientes com AVE isquêmico. Estes pacientes, após preencherem critérios de inclusão e exclusão, recebiam rt-PA em dose de 0,9mg/kg ou placebo até 3 horas do início do quadro.
Novamente, não houve diferença significativa entre os grupos em relação à mortalidade. Porém, foi observado uma melhora em vários parâmetros clínicos ao final de 90 dias (Barthel, Rankin, outros). O benefício demostrado com o rt-Pa independe se o AVE isquêmico ocorreu por doença oclusiva de grandes vasos, de pequenos vasos ou cardioembólica. Em relação a complicações, hemorragia cerebral sintomática ocorreu em maior número no grupo tratado (6,4 % vs. 0,6 %), porém sem aumento na mortalidade em 90 dias.
Dois outros grandes estudos (ECASS II e ATLANTIS) foram elaborados na tentativa de validar o uso de rt-PA além de 3 horas. O ECASS II foi um estudo duplo-cego com 800 pacientes randomicamente divididos para receber placebo ou rt-PA, com os critérios do NINDS, até 6 horas do início dos sintomas, enquanto o ATLANTIS estudou 547 pacientes para avaliar o uso de rt-PA entre 3 a 5 horas. Não foi observado nenhum benefício significativo nos pacientes tratados nos intervalos propostos dos dois estudos.
A análise final de todos estes estudos mostra que a terapia trombolítica é eficaz, porém somente quando utiliza-se o rt-PA respeita-se rigorosamente os critérios de inclusão e exclusão e inicia-se o tratamento até 3 horas do aparecimento do quadro.
3. Recomendações
As recomendações atuais em relação ao emprego do rt-PA a seguir, visam excluir os grupos onde as complicações excederam os benefícios obtidos e orientar o manuseio de algumas situações clínicas.
4. Critérios de inclusão
• rt-PA deve ser utilizado por via intravenosa na dose de 0,9mg/ kg (máximo 90 mg), sendo 10% em bolus, seguido por infusão contínua dos 90% restantes em 1 hora.
• rt-PA só deve ser utilizado em pessoas acima de 18 anos, com diagnóstico de AVE dado por um médico com experiência neste diagnóstico até 3 horas do aparecimento do quadro. Nos casos em que não se pode determinar ao certo o início do quadro (por exemplo: quando o paciente acorda com déficit neurológico), deve-se considerar o último momento em que o paciente foi visto sem déficit.
• Só deve-se começar o tratamento após uma tomografia computadorizada de crânio sem contraste, onde não se observa evidência de hemorragia ou de um grande infarto (efeito de massa, apagamento de sulcos).
5. Critérios de exclusão
Dados pregressos
a. AVC ou trauma crânio-encefálico nos últimos 3 meses.
b. História de hemorragia intracraniana.
c. Cirurgia ou outro trauma importante nos últimos 14 dias.
d. Sangramento gastrointestinal ou genitourinário nos últimos 21 dias.
e. Punção arterial de sítio não compressível nos últimos 7 dias.
f. Grávidas ou mulheres que estejam amamentando.
Apresentação clínica
a. Sintomas que estejam melhorando rapidamente.
b. História de crises convulsivas no início do quadro.
c. Sintomas sugestivos de hemorragia subarcnóide, mesmo com TC normal.
d. Pressão sistólica persistentemente >185 mmHg ou diastólica > 110 mmHg ou terapia agressiva para reduzir a pressão arterial sistêmica.
e. Apresentação clínica compatível com IAM.
f. Déficits neurológicos leves e isolados como ataxia, disartria, perda sensitiva ou paresia leve.
Tomografia computadorizada
a. Evidência de hemorragia.
b. Evidência de efeito de massa com desvio da linha média.
c. Evidência de hipodensidade ou apagamento de sulcos em mais de 1/3 do território da artéria cerebral média.
Laboratório
a. Glicemia <50 ou > 400 mg/dl.
b. Plaquetas < 100.000.
c. Uso atual de anticoagulantes orais ou TAP> 15 segundos (INR>1,7).
d. Uso de heparina nas últimas 48 horas ou PTT prolongado.
Complicações hemorrágicas
O sangramento é a complicação mais temida com o uso de trombolíticos e, portanto, estes somente devem ser utilizados em serviços com a estrutura necessária para lidar com este tipo de complicação. Nestes casos, observar:
a. Hemorragia deve ser sempre considerada a causa mais provável de piora neurológica em pacientes que receberam rt-PA. Deve-se realizar uma nova TC em caráter de emergência, em casos suspeitos.
b. Deve-se descontinuar imediatamente a infusão da droga, caso esta ainda esteja sendo administrada, e colhidos exames para hematócrito, hemoglobina, plaquetas, TAP, PTT e fibrinogênio.
c. Obter avaliação cirúrgica, caso necessário.
6. Cuidados gerais
a. Pessoas que estavam em uso de aspirina podem receber rt-PA, caso não apresentem outros critérios de exclusão; entretanto, após a infusão do rt-PA, não devem receber aspirina, heparina, warfarin, ticlopidina ou qualquer outro agente antiplaquetário ou antitrombótico nas primeiras 24 horas.
b. O manuseio cuidadoso da pressão arterial sistêmica é aconselhado durante a administração do rt-PA e nas primeiras 24 horas.
c. Não se deve obter acesso venoso profundo ou realizar punção arterial durante as primeiras 24 horas.
d. Colocação de cateter vesical deve ser evitada durante a infusão da droga e nos primeiros 30 minutos após o seu término.
e. Colocação de cateter nasogástrico deve ser evitada, se possível, durante as primeiras 24 horas.
7. Uso de tromobolíticos em crianças
Até o momento, não se recomenda o uso de trombolíticos em crianças para o tratamento de AVE isquêmico. Todos os estudos utilizaram somente pacientes acima de 18 anos de idade.
O risco pode ser particularmente alto em neonatos, já que nesta população as concentrações de plasminogênio são baixas, mecanismos de hemostasia e fribinólise não estão completamente desenvolvidos e a vascularização cerebral ainda é inativa.
Mesmo com o uso de trombolíticos para outras patologias em crianças (trombose arterial periférica, embolia pulmonar e outros), novos estudos de segurança e eficácia são necessários para a liberação do uso em AVE isquêmico.
8. Por que a maioria dos pacientes permanece inelegível para tratamento?
Um dos maiores problemas com o uso da terapia trombolítica é que somente um pequeno percentual dos pacientes preenchem todos os critérios para o início do tratamento. O estudo do NIH (NINDS) avaliou 17.324 pacientes com diagnóstico de AVE; porém, apenas 624 (3,6%), após examinados todos os critérios de exclusão, receberam tratamento. Em outro estudo conduzido por O' Connor, avaliou-se, prospectivamente, 214 pacientes que chegaram à emergência com diagnóstico de AVE, de maneira a determinar a proporção destes que poderiam receber trombolíticos pelo critério do NINDS e as principais razões de exclusão. Dos 214 pacientes, seis (2,8%) receberam tratamento adequado nas três primeiras horas do início do quadro. Um número considerável de pacientes (44%) não apresentava nenhum outro critério de exclusão, porém chegou ao hospital com mais de três horas do início dos sintomas.
O pequeno intervalo disponível para o tratamento com rt-PA faz com que a rápida identificação do quadro e o acesso aos serviços especializados seja essencial. Como a maior causa de exclusão é a chegada tardia dos pacientes ao hospital, deve-se investir em campanhas de educação para a população em geral, de modo a esclarecer sobre o quadro clínico e a importância de procurar auxílio médico o mais rápido possível.
FONTE: Marco Antonio Lima
